编者按：

在1型糖尿病（T1D）的筛查与干预版图中，血糖长期占据诊断与分期的核心位置。然而，近期发表于Diabetes Care的两篇观点文章，从预测与监管两个维度论证了一个被低估的关键变量：C肽。它不是血糖的附庸，而是解读血糖意义的“语境”——同样的血糖值，结合C肽才能判断其源于β细胞衰竭还是另有他因。从风险分层到疗效评估，再到监管终点选择，C肽正在推动一场从“看血糖”到“看血糖与C肽的联合”的视角转变。

一、血糖的局限：一个沿用四十年的标准够用了么？

1979年，美国国家糖尿病数据组正式确立了糖尿病的诊断标准——空腹血糖≥140 mg/dl和/或餐后2小时血糖≥200 mg/dl，依据是肾脏糖阈、临床症状和微血管并发症的发生。此后，空腹血糖诊断阈值被下调至≥126 mg/dl，HbA1c≥6.5%也被纳入诊断体系。然而，这些标准"大多来自成人人群的研究证据，因此与2型糖尿病更为相关"。

当最初的T1D预防试验被设计时，"针对T1D自然病程的数据极为匮乏，试验不得不采用与2型糖尿病相似的血糖阈值"。问题在于，血糖阈值是基于"多种不同病理生理最终汇聚到共同的症状后果——高血糖"这一逻辑制定的，而T1D的核心病理缺陷是自身免疫介导的β细胞破坏导致的胰岛素缺乏。对于新发T1D的疾病修饰研究，"刺激后C肽已被确定为优选结局指标"，因为"与基于血糖的指标相比，C肽具有更一致的可重复性，后者受多种与潜在自身免疫无关的混杂因素影响，需要更大的样本量才能检测出治疗效果"。血糖阈值对于评估基于T1D病理机制开发的实验性治疗疗效，未必是最优选择。

二、血糖单独使用时，为何频频"失灵"？

研究者在自身抗体阳性（Ab+）人群中考察血糖异常与已知T1D风险因素（年龄、BMI、自身抗体数量）的关联时，发现血糖异常"与T1D风险因素无关，甚至呈相反方向的关联"。例如，T1D风险与年龄和C肽本应呈负相关，但血糖异常的风险却与年龄和C肽呈正相关。

进一步分析揭示，通过线性回归可以将血糖曲线下面积（AUC glucose）拆分为依赖胰岛素分泌和不依赖胰岛素分泌两个组分。那个"不依赖胰岛素缺乏的AUC glucose组分"，恰恰与T1D风险因素呈反常关联。这意味着，在自身抗体阳性人群中观察到的血糖升高，一部分确实来自β细胞的自身免疫破坏，但另一部分"可能源于胰岛素敏感性、胰岛素清除率以及年龄相关的血糖变化等其他因素"。

三、加入C肽：同样的血糖，截然不同的命运

单独看血糖升高，并不能可靠预测临床进展。但当C肽被纳入评估，情况发生了戏剧性变化。在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，AUC glucose≥160 mg/dl的个体——相当于餐后2小时血糖处于≥140 mg/dl的血糖异常范围——其5年内发展为临床T1D的累积概率因C肽水平不同而差异悬殊：C肽最低组（<3.5 ng/ml）为88%，而C肽最高组（≥8.0 ng/ml）仅为41%。更重要的是，在C肽较低的组中，糖尿病的累积发病率随血糖升高而稳步攀升；但在C肽较高的组中，这一关联变得不规则。换言之，糖尿病进展与血糖升高的关联，“在结合C肽值解读血糖时才能得到更好的说明”。

C肽为何如此特别？它从胰岛素原中裂解而出，与胰岛素以1:1的等摩尔比例从β细胞分泌。与受肝脏可变清除率影响的胰岛素不同，"C肽能准确反映内源性胰岛素分泌，即使在外周血中测量也是如此"；且"C肽检测能轻松区分内源性与外源性胰岛素，且不受溶血干扰"。正如文章所言："胰岛素缺乏定义了这种疾病，但C肽是比胰岛素本身更好的激素缺乏指标。"

四、疗效评估：联合终点更早捕捉治疗信号

在阳性和阴性预防试验的分析中，多个结合葡萄糖与C肽的代谢终点在随机化后1年内即检测到预防性治疗的疗效。例如，teplizumab预防试验在随访数年后才显示对糖尿病进展的显著影响，而联合终点在治疗3个月内即可捕捉到药物的持续效应。在abatacept试验中，联合终点在1年治疗后就检测到对1期疾病患者的效应，而该试验以发生血糖异常和/或糖尿病时间为主要终点时结果为阴性。

二维网格在此尤为有用：它比较安慰剂组与治疗组GCRC中葡萄糖与C肽同时变化的向量。teplizumab试验中，安慰剂向量指向代谢衰退，teplizumab向量指向代谢改善，两者方向“相差近180度”。一项比较研究表明，葡萄糖指标与联合指标都是良好的预测因子，但联合指标“在检测治疗效果方面往往更敏感”。

五、监管困局：当C肽从"充分终点"降级

目前尚无获批的疾病修饰疗法用于每月数以千计新确诊的3期T1D患者。尽管多项干预措施已在2期研究中显示出疗效，且三大临床试验网络——TrialNet、免疫耐受网络（ITN）和INNODIA联盟——均以C肽分泌作为主要试验终点。然而，美国FDA于2008年发布的草案曾授予C肽对T1D疾病修饰疗法的完全批准地位，该指南于2023年被撤回，取而代之的是一份"聚焦于血糖控制评估、未能涉及T1D疾病修饰疗法考量"的新指南。原文指出，"C肽作为替代终点的最初认可，部分基于的正是糖尿病控制与并发症试验（DCCT）的临床结局数据——而同样是这些数据，支持了HbA1c作为2型糖尿病治疗完全批准的替代终点"。然而，"与LDL-C和HbA1c不同，C肽被FDA认定需要经历新的验证程序"。

这一政策转变的代价是巨大的：在当前FDA政策下，"产品初始上市延迟约1年，完全批准延迟至少4年"，使得T1D疾病修饰产品的总临床开发时间"位列所有治疗领域中最长之列"。而β细胞功能的进行性下降早在临床前的2期即已开始，"每延迟一个月批准，就意味着欧盟和美国各有数千名患者将永远失去从新治疗中获益的可能"。

六、临床获益：C肽保留的证据链

监管的迟疑，恰恰与证据的积累形成反差。荟萃分析显示，C肽保留能改善代谢结局。C肽增加55%与HbA1c平均降低0.64%相关——"这一幅度与许多当前批准的2型糖尿病口服药物相当"。另一项荟萃分析发现，治疗6个月后，阳性研究中C肽多保留24.8%与HbA1c多降低0.55%相关（P<0.0001）。

在DCCT研究中，超过900名患者在T1D确诊1年后的长期随访表明，C肽保留与低血糖、视网膜病变和白蛋白尿风险降低相关，且"长期临床获益的发生与所分配的血糖控制组无关"。即使在T1D病程35年后，"残余C肽仍与严重低血糖发生率的临床显著降低相关"。

结语：从孤立血糖到联合解读

两篇文章从不同角度共同论证：在T1D从预测到治疗的完整链条中，单独依赖血糖已不够用；将C肽纳入评估体系，能让风险分层更准确，让治疗反应更早被识别，也能让新疗法更快抵达需要的患者手中。正如论文所警示的——对于那些与时间赛跑的T1D患者，每一个月的审批延迟，都可能意味着一扇治疗之窗的永久关闭。推动C肽检测在临床中的应用、标准化C肽检测方法，以及恢复C肽作为疾病修饰疗法完全批准的终点地位，“应成为前进中的高优先级事项”。血糖告诉我们需要关注什么，C肽告诉我们正在发生什么——两者合一，或才是T1D预测与疾病修饰策略走向成功的基石。

参考文献：1.Sims EK, Skyler JS, Jacobsen LM, et al. C-Peptide Provides Critical Contextual Insight Into Elevated Glucose Values During Progression to Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2026;49(10):1757-1764.2.Fleming GA, Mathieu C, Skyler JS. The Importance of C-Peptide for Developing T1D Disease-Modifying Therapies. Diabetes Care. 2026;49(10):1752-1756.

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